El Pancreas

Los primeros en manifestar un interés par los trasplantes pancreáticos son fisiólogos y no médicos. Al comienzo, para demostrar el origen pancreático de la diabetes mellitus, Mering y Minkowski realizan en 1890 en Estrasburgo pancreatectomías totales. Sobolew, a partir de 1902, vislumbra el trasplante pancreático como un posible tratamiento de la diabetes. Simple especulación intelectual, ya que en aquella época los trabajos de Correl son todavía balbucientes.


Susesor de Wangensteen, en la universidad de Minnesota. John Najarian impulsará el trasplante pancreatico

... en colaboración con David Sutherland, quien en seguida se orientará hacia los trasplantes celulares de islotes de Langerhans.

Esta esperanza de asistir muy pronto al nacimiento del trasplante pancreático, quizá incluso antes que al renal, abortó por el descubrimiento fundamental de Banting y Best en 1922. Estos investigadores canadienses, que serán galardonados con el Premio Nobel, aíslan, a partir del páncreas del perro, un extracto capaz de normalizar o de reducir la glucemia de los pacientes diabéticos. Gracias a esta sustancia revolucionaria, lo diabetes cambiará completamente de aspecto. Recordemos que, antes de 1910, la diabetes juvenil es una enfermedad mortal, en los dos años siguientes o su aparición, ¡habitualmente en forma de coma cetoacidótico! A partir de 1910, medidas dietéticas apropiadas permiten prolongar la supervivencia de los niños y de los adolescentes, en seis años como promedio.

Esta situación se transformará con el tratamiento insulínico. Se evito la muerte por accidente agudo, pera no se impide, sin embargo, que la enfermedad se exprese a más largo plazo, bajo la forma de una afectación de la microvascularización arterial que conduce o complicaciones, llamadas degenerativas, extremadamente invalídantes, incluso mortales. Es lo que sucede con la ceguera, de la que lo retinopatía diabética es la segunda entre todas las causas, con las neuropatías diabéticas que pueden confinar al paciente a un estado de invalidez y, sobre todo, con la insuficiencia renal crónica que, a la larga, condicionará el pronóstico vital. Este parámetro sigue estando, por otra parte, de actualidad en la indicación, y en la justificación mismo, del trasplante pancreático. Actualmente, si bien esta insuficiencia renal, la glomerulopatía de Kimmestiel Wilson, puede ser paliada sino dominada, por otro lado no sin dificultades, el pronóstico vital permanece ligado o las otras afectaciones y resoluciones de la microangiopatio diabética, y a la afectación concomitante de los vasos de mayor calibre, sede de estenosis arteriales y causa de trastornos tensionales por pérdida de la "compliance", debido a la rigidez del sistema vascular.

Así, después de la inmensa esperanza, ampliamente justificada, ligada a la insulinoterapia, cuyos progresos no cesarán de traducirse en términos de eficacia y de sencillez en su administración, se valorará, a finales de los años cincuenta, la necesidad de una regulación fisiológica perfecta, es decir permanente, de la glucemia. La conceptualización de un sistema de distribución de insulina dependiente del nivel de azúcar en sangre movilizará o muchos investigadores. Sin grandes resultados por otra parte, puesto que todavía hoy el dispositivo, abusivamente descrito con el nombre de "páncreas artificial", está por inventar. Galetti, que consagró a este tema la mayor parte de su vida, al igual que Mirouze en Francia y tantos otros, declaraba, en los años setenta, que vislumbraba la solución para antes del final de la década. En 1980, valorando los dificultades, lo anunciaba para antes del fin de siglo y hoy..., ya no se pienso en el verdadero páncreas artificial implantable y totalmente autónomo hasta dentro de mucho tiempo.

Es en este contexto donde el trasplante pancreático encuentra su interés. ¿Qué más simple, en efecto, que una glándula pancreática "natural" conectada directamente en el organismo para garantizar una normalización en todo momento del nivel de azúcar en sangre? ¡Por lo menos en teoría! Paro mantenernos dentro del tema, que es la historio del trasplante pancreático, echemos un maleficio a las "Casandras" que plantean un punto fundamental: la normalización de lo glucemia, tal como se propone realizarla el trasplante o el páncreas artificial, ¿evitará el desarrollo de la microangiopatía que es la causa de las lesiones sistémicas en los diabéticos juveniles? A falta de pruebas de lo contrario, la respuesta es sí, y no se trata únicamente de un acto de fe, ya que en adelante está apoyado, sino totalmente demostrado, por miles de trasplantes pancreáticos que funcionan, con una experiencia que sobrepasa, los diez años paro los más antiguos.

Los inicios

El primer intento de trasplante de tejido pancreático en el hombre se debe poner en el haber de Williams quien, en 1893, en la enfermería real de Bristol, implanta subcutáneamente, en un niño en coma diabético tres trozos de páncreas de cordero recién obtenidos. Solo tres años después de la observación fisopatológica de Mering y Minkowski, está suficientemente demostrada la imperiosa necesidad de intentar cualquier forma de tratamiento de esta enfermedad más rápidamente mortal de lo que actualmente es el SIDA! Evidentemente, es el fracaso. Pero esto significa el reconocimiento pertinente de la dualidad funcional del páncreas, con sus secreciones exocrina y endocrina. También anticipo las dificultades que casi un siglo de astucias e innovaciones no permitirían resolver totalmente hasta este momento, o saber, el problema planteado por función exocrina. Este problema, y muchos otros, Gayet Guillaumie lo volverán o encontrar a partir de 1927, exactamente lo mismo que Houssay y Bottin.

¿De qué se trata? En primer lugar, los trasplantes a menudo no funcionan porque, al ser los vasos de calibre muy pequeño y al alimentarse cerca del bazo a partir de la arteria esplénica, cerca del tubo digestivo a partir de la arteria mesentérica superior y cerca del hígado a partir de la arteria hepática, esta complejidad hará que las conexiones vasculares sean muy aleatorias. Al recurrir a conductos de pequeño calibre, no siendo posibles las anastomosis quirúrgicas "al estilo de Carrel", las trombosis son frecuentes. Además, el páncreas trasplantado tiene la particularidad de ser la sede de una inflamación extremadamente grave, de verdaderas pancreatitis agudas que desembocan en la autodigestión de la propia glándula y de los tejidos que rodean el injerto por los enzimas pancreáticos activados. Sin embargo, algunos casos privilegiados que sobreviven durante unos días demuestran formalmente, a partir de esta época, el papel de la secreción interna del páncreas en la regulación de la glucemia. El título de la comunicación de Houssay a lo Sociedad de Biología en 1929 es totalmente explícito: "Acción compensadora o preventiva del trasplante pancreático sobre lo glucemia diabética o normal". Paralelamente, Ivy y Farrell proseguirán en la vía de la implantación subcutánea, propia para los tejidos endocrinos.

Sin mencionar siquiera los problemas inmunológicos, las particularidades anatómicas y la dualidad funcional exocrina - endocrina frenarán los estudios experimentales sobre el trasplante pancreático, que serán abandonados durante casi treinta años. Y con razón, puesto que se dispone del "principio activo", tan difícil de obtener de manera eficaz y aislado por el trasplante, la insulina. Y porque ciertas insulinas de origen animal se revelan muy próximas a la insulina humana, y notablemente eficaces para tratar la diabetes. Esta enfermedad metabólica, que afectaría según lo OMS a más de treinta millones de personas en todo el mundo y alcanzaría el doble en el año 2000, necesita en el 15% de los casos el recurso a la insulina "humana" por medio de la ingeniería genética, lo que por otra parte no resolvería el problema de su administración muy precisa, en función de las necesidades del organismo...

La experimentación preliminar

La historia se reanuda o finales de los años cincuenta, cuando Reemtsma y Mitchell realizan autotrasplantes pancreáticos, conectando los vasos del órgano al eje vascular del pliegue de la ingle, a fin de estudiar la evolución funcional de un órgano privado de sus conexiones vasculo - nerviosas y linfáticas. Los primeros autotrasplantes pancreáticos, en cuanto tales, son efectuados especialmente por Lichtenstein y por Brooks y Grifford quienes, en 1959, propondrán la implantación en los vasos iliacos, y por Bergan, Porter y Dry, que preconizan en 1965 lo implantación intra-peritoneal. En Francia, hay que citar los trabajos anatómicos de Couimaud y Huguier, y los trabajos de la Escuela lionesa con Cuilleret, Guillemin y Descotes...

Aparte de una nueva incursión decisiva, en Lyon, mucho más tarde, en 1976, lo historia del trasplante pancreático se desarrollará en su totalidad en una ciudad, Minneapolis

. Es en la universidad del estado de Minnesota, bajo la dirección de Owen Wangensteen y, más tarde, de su sucesor John Najarian, donde se escribirá la totalidad de esta historia durante veinticinco años, gracias a dos hombres, Richard Lillehei y David Sutherland. El primero de ellos, hermano de Walton, aparece como uno de los cirujanos más brillantes de su tiempo. Adelantándose a todo el mundo, pondrá a punto un método de trasplante del bloque duodenopancreático y obtendrá éxitos comparables a los mejores resultados de lo época en materia de trasplante renal y, por descontado, de trasplante hepático y cardíaco, pero este método caerá en el olvido ¡para ser redescubierto tal cual veinte años más tarde! al contrario, David Sutherland, recogiendo la antorcha a mediados de la década de los 70, "ensayara" todos los procedimientos que florecen por todo el mundo, y realizará paralelamente trasplantes "quirúrgicos" y trasplantes "celulares" de islotes de Langerhans, adoptando, modificando y rechazando todas las técnicos existentes, para recuperarlas dos años más tarde.
Richard Lillehei

A pesar de aparentes contradicciones, se mantendrá firme durante una travesía del desierto ¡tanto más dura por cuanto los otros trasplantes, hepático y cardíaco, estaban soliendo de ella! A partir de un registro internacional, durante mucho tiempo confidencial y materia de reflexión fecunda y fructífera, David Sutherland afinará los procedimientos en el transcurso de los años.

Los Primeros Trasplantes

Son obra de Richard Lillehei y de su equipo. Los dos primeros casos se sitúan en noviembre y en diciembre de 1966. Efectuados junto con Kelly, estos dos trasplantes tienen en común que se asocian uno de ellos a un trasplante renal y el otro, además, al trasplante concomitante de un segmento intestinal, el duodeno.

En el primer caso, se trata de una mujer de 28 años, diabética desde los 9 años, hipertensa y llegado a la fase terminal de la insuficiencia renal crónica. El trasplante es del tipo segmentario interesando la cola y la mitad del cuerpo del páncreas; el injerto ha sido previamente irradiado a fin de suprimir o de atenuar la producción exocrina, con la esperanza de dejar subsistir únicamente la secreción insulínica. Es necesario recordar que el páncreas endocrino representa ¡menos del 2% de la masa total del órgano! Los dos injertos funcionaron durante más de dos meses, después de lo cual la paciente volvió a hemodiálisis.

El segundo caso, realizado la noche del 31 de diciembre, iba a constituir una operación mucho más elaborada en una mujer de 31 años, con un contexto similar a la anterior, y que se beneficiará de un trasplante total de páncreas asociado al de un riñón conservado por medio de una máquina de perfusión continua. Los dos órganos se colocaron en la fosa ilíaoca; una extremidad del duodeno se anastomosó a un asa del intestino delgado, y se alveó lo otra a la piel paro permitir las extracciones necesarias para exámenes biológicos o anatomopatológicos. Desde el momento de la implantación del páncreas, lo glucemia se normalizó y en los cuatro meses y medio que precedieron al fallecimiento de la paciente con un cuadro de sepsis con infección pulmonar masiva, sólo se necesitaron dos inyecciones de insulina, contemporáneos por otra parte a la administración de dosis altas de corticoides que desencadenaron "mecánicamente" una crisis de hiperglucemia. En la autopsia se observaron unos injertos macroscópica e histológicamente normales.

En los años siguientes, se practicaron otros ocho trasplantes, de los cuales uno proporcionó completa satisfacción durante un período simbólico de más de un año. ¡Lo que le valió a Lillehei reunirse, en el club muy restringido de los "éxitos a un año", con Merrill y Küss en cuanto al riñón, el último de ellos en el marco de los donantes no genéticamente emparentados, y con Starzl en cuanto al hígado y Barnard en cuanto al corazón! Todos los desarrollos experimentales y las enseñanzas clínicas se recogen en un artículo que constituye un modelo de reflexión científico, publicado por Richard Lillehei en Annals of Surgery en septiembre de 1970. ¿Porqué razón, a pesar de estos resultados prometedores, el trasplante pancreático no despego en este periodo? En primer lugar porque los diabetólogos no creen en él y se centran en otra vía, en el mejoramiento de las modalidades de administración de la insulina. Por otro lado, el páncreas plantea muchos problemas. Las reacciones inflamatorias después de la reimplantación, en forma de pancreatitis agudas, y el rechazo del segmento duodenal, extremadamente rico en tejido linfoide, conducen a fístulas frecuentes que son causa de complicaciones sépticas. El propio terreno del paciente trasplantado, muy debilitado por los años de diabetes y par la insuficiencia renal crónica, y su extremada susceptibilidad al protocolo de inmunosupresión, basada esencialmente en la corticoterapia, son responsables en gran medida de la tasa inaceptable de mortalidad postoperatoria.

Diez años después del primer trasplante

A finales de 1976, el balance mundial es de cuarenta y nueve trasplantes efectuados en cuarenta y siete pacientes. Aparte de un caso casi milagroso, el de Veith, Gliedmann y Tellis, la decepción es la regla. En el caso privilegiado del equipo de Nuevo York, el éxito alcanzará casi los cuatro años. Resumamos sus enseñanzas: en primer lugar, tomar un páncreas segmentario a fin de simplificar las anastomosis vasculares, involucrando sólo a la arteria y la vena esplénicas, lo que se justifica porque los islotes de Langerhans están situados preferencialmente en la cola del páncreas. Además, esto permite evitar el duodeno con su componente linfoide difícilmente dominable y las consecuencias de las fístulas por necrosis parietal. A continuación, garantizar un drenaje correcto de la secreción exocrina.

Jules Traeger (izda.)y Jean-Michel Dubernard (dcha.), inicidores de una técnica original de trasplante pancreático

En este caso particular, siendo el paciente insuficiente renal en hemodiálisis y anéfrico, se utilizará un uréter desfuncionalizado paro anastomosar completamente el conducto con el de Wirsung.

Desde este momento, el jugo pancreático es expulsado por las vías urinarias. No se hace trasplante renal en el mismo tiempo operatorio. La justificación de esa actitud se basa en dos cuestiones, la preocupación de aligerar la operación y la de permitir una "buena incorporación" del injerto pancreático antes de implantar el riñón. Aunque el protocolo estaba bien pensado, nadie, ni siquiera entre sus promotores, estuvo en condiciones de volver o realizar esta gesta.

Entre las variantes, Aquino, becario en el equipo de Lillehei, proponía, en 1973, utilizar un simple anillo de duodeno alrededor de lo ampolla de Vater o fin de facilitar lo implantación sobre el yeyuno; Dickerman, en 1975, preferirá una anastomosis clásica sobre asa en Y, pero en situación retroperitoneal para disminuir la gravedad de una eventual fístula. Lagarder, en Zurich, continuará su actividad con una gran regularidad a pesar de resultados poco convincentes y retendrá, de su estancia de estudio en el laboratorio de Lillehei, la importancia de un buen drenaje exocrino, lo que le llevará a proponer una técnica de fistulización externa dirigida.