Problemas en torno al trasplante

Convenimos generalmente en que todo trasplante apunta a un triple objetivo: en lo irrmediato, salvar a un enfermo irremediablemente condenado; después de la operación, permitirle llevar una existencia lo más próxima posible a la normal y garantizarle, en la medida de lo posible, una esperanza de vida de una duración, si no igual, por lo menos cercana a la de los individuos no trasplantados de la misma edad.

Hemos visto que el éxito de un trasplante plantea un montón de dificultades técnicas y científicas; pero existen otras, que provienen de los tres actores de la aventura del trasplante: el receptor beneficiario del trasplante, el donante que ha subvenida a la necesidad, y el equipo medicoquirúrgico responsable de la operación en su conjunto.

Estudiémoslos brevemente.

 


Como todas las investigaciones terapéuticas, la de los nuevos inmunosupresores requiere la utilización de un material experimental muy abundante.

• Para el donante, ninguna dificultad. El estado de muerte cerebral, precisada en el capítulo anterior, no deja lugar a dudas. Desde el punto de vista psicológico y, en particular, desde el punto de vista de las creencias religiosas, los vicarios de ciertos cultos se apropiaron de este concepto científico, a fin de ajustarlo e su dogma. En 1968, un sabio jesuita, el reverendo P. Piquet, aseguraba:

"En cuanto a los órganos corporales que han dejado de ser el instrumento del alma, separados de ella par la muerte del cerebro, nada impide asociarlas a otro conjunto cuya vida se integre aún a la de un alma humana".

Por estas palabras, la Iglesia católica, apostólica y romana daba su nihil obstat a todos los trasplantes de órganos, con términos de una rara precisión y con efecto retroactivo, si se puede decir así, al haber comenzado los trasplantes algunos años antes de que un miembro de le Campañía de Jesús les hubiera dado luz verde. Otras religiones o sectas se oponen aún actualmente a las extracciones de órganos.

Para el receptor, el problema, o más bien uno de las problemas fundamentales, sigue siendo la lucha contra el rechazo del injerto: porque, en última instancia, el paciente trasplantado no es un hombre del todo coma los demás, y su supervivencia depende, parcialmente, de un tratamiento inmunosupresor de por vida, semejante al de un diabético insulinodependiente.

Por este motivo, la Búsqueda de "nuevos inmunodepresores sigue siendo uno de las temas principales de le trasplantología actual

Los "nuevos" inmunosupresores

Ponemos a propósito entre comillas el adjetivo "nuevo", parque, a partir de Sandimmun (ciclosporina), algunos de los que vamos a recordar están todavía en fase experimental, y otros en fase de evaluación clínica más a menos precoz, sin un seguimiento suficiente de su utilización.

Previamente a este breve estudio, recordemos que la ciclosporina sigue siendo le "piedra angular" (J-F. Borel) de le inmunosupresión, a la que deben en lo sucesivo compararse los nuevos inmunosupresores, en la medida en que constituye une referencia de base.

Recordemos aqui un debate que tuvo lugar en agosto de 1990 en San Francisco, seguido de la votación de varios centenares de especialistas, durante el Congreso de la Sociedad Internacional de Trasplante sobre el tema:

"Should Sandimmune be continued indefinitel?" P.Myers el "acusador", previene contra la utIlización prolongada de la ciclosporine -ya que el riesgo de insuficiencia renal puede presentarse en el 10% de los pacientes después de ocho años de utilización del fármaco.

El profesor Stiller, el "defensor", presente su argumentación en tres puntos:

· 1. Le interrupción del tratamiento con Sandimmun es nefasta para la supervivencia del injerto, aun cuando este interrupción sea después de un año de empleo.

•2. Después de cinco o más años, Sendimmun constituye un "plus" y no supone ningún riesgo infeccioso ni oncogénico suplementario. Gracias al fármaco, se puede suspender la corticoterapia.

•3. El riesgo de afectación renal yatrógena no está aumentado por una administración prolongada, si las dosis de mantenimiento no sobrepase los 4 mg/kg/día.

La votación de la sala dio la razón al profesor Stiller.

Sobre este punto particular de los problemas de la tolerancia renal del producto, la experiencia de estos últimos años ha demostrado que la disminución de las dosis de ciclosporina reduce su importancia, ya sea porque los trastornos funcionales presenten una remisión total o parcial que es el caso más frecuente-, o porque se reduzca la frecuencia de aparición de las lesiones renales efectivas. De aquí la conclusión de algunos expertos en el Simposio de Basilea (1991): es necesario encontrar una explicación a la aparición de estas lesiones. La experiencia demuestra ciertamente que estas lesiones se localizan en las arteriolas glameruleres y en las células tubulares proximales; pero, cómo explicar su presencia en lugares preferenciales, con la exclusión de cualquier otro?

En cuanta a le frecuencia de la hipertensión arterial observada en algunos pacientes, la adopción de un protocolo de dosis bajas par parte del equipo de Stanford (C.K. Moore, Salt Lake City y M.H. Yacoub, Harefield) ha permitido reducirla del 73% al 52%;y se admite que la responsabilidad asociada de los corticoides es prácticamente cierta.

Finalmente, la hiperlipemia observada (en un 1O a 15% de los casos según los equipos no excluye una corresponsabilidad de la prednisona, por lo que parece que un ahorro de corticoides reduce claramente la colesterolemia (Renlund, 1989). Pasemos ahora revista a los nuevas inmunosupresores en fase de investigación.

FK 506

Se trata de un mecrólido, producido por el Streptomyces tsukubaensis, del nombre de lo localidad de Tsukuba, a 100 kilómetros al norte de Tokio, donde fue descubierta en 1984; le primera publicación que hacia referencia a este producto se remonta a 1987.

El profesar Shunzaburo Iwatsuki (Pittisburgh) hizo un Breve resumen de su historia durante una comunicación en las Jornadas de cirugía digestiva en Rennes (Francia), el 5 de abril de 1990. Veamos lo esencial:

"El mecanismo de la inmunosupresión del FK 506 es idéntico al de la ciclosporine. Después de un estudio experimental en los roedores, los perros y los primates, el FK 506 se ensayó en pacientes trasplantados hepáticos en febrero de 1989: éstos no respondían, en efecto, al tratamiento antirrechazo con ciclosporina. Siete de cada diez de estos pacientes trasplantados reaccionaron favorablemente al FK 506, 'terapia salvavidas'. Además, desde julio de 1989 hasta febrero de 1990, se trataron con el fármaco ciento cuarenta pacientes trasplantados hepáticos, inmediatamente después del trasplante. El seguimiento mínimo fue de dos meses y el máximo de nueve meses, con una mediana de cuatro meses y medio. La supervivencia a los tres meses fue del 96% en comparación con el 75% con la ciclasporina, en los controles 'históricos'. Los efectos yatrógenos del FK 506 parecen idénticos a los de la ciclosporina, pero con una frecuencia menor y con menor gravedad".

En realidad, actualmente se considera que los efectos secundarios del producto japonés son practicamente los mismos" que los de la ciclosporina, con una neurotaxicidad más acentuada y la aparición de linfomas en le serie de pacientes tratados. En cambio, no se ha observado hirsutismo ni hipertrofia gingival. Por lo menos esta reunión de abril de 1990 -a la que Starzl, que había "lanzado" el FK 506 en 1989, no pudo asistir- ofreció a la audiencia el ejemplo de un diálogo muy franco entre J.F. Barel y S. lwatsuki.

Barel: "La ciclosporina no es un fármaco 'ideal' -sino el patrón para la inmunosupresión-. El FK 506 se presenta como una solución de recambio, que no eliminará a la ciclosporina".

lwatsuki: "Le ciclosporina es, ciertamente, el patrón oro de la inmunosupresión. Pero, dentro de cinco o diez años, el FK 506 será un buen producto".

En noviembre de 1991, Sterzl y sus colaboradores daban a conocer los resultados de su "experiencia clínica" con el FK 506. Podemos retener cuatro aplicaciones:

Ouedan entonces los trasplantes tratados can FK 506 en primera intención, con la exclusión de cualquier uso de la ciclosporina. Con esta aplicación, se han iniciado cuatro tipos de ensayos clínicos.

"Está en marcha un ensayo aleatorio comparativo entre el FK 506 y la ciclosporina".

Finalmente, el FK 506 se ha utilizado para el tratamiento de enfermedades autoinmunes: el síndrome nefrótico, la psoriasis y la piodermitis fogedénica han dado lugar o algunos ensayos clínicos.

Storzl y su equipo presenten dos observaciones:

• Dado que las estructuras del FK 506 y de la ciclosporina son muy diferentes, lo similitud de sus efectos, tanto indeseables como deseables, es difícil de explicar.

• Estas dos moléculas y sus dianas de fijación se convierten en potentes sondas para el estudio de la transdúcción, o nivel molecular, de las señales de las células que tienen propiedades inmunológicas específicas y también, en un contexto más amplio, de lo Biología celular.

Desde febrero de 1991, se está realizando un ensayo aleatorio retrospectivo que compara la acción de la ciclosporina y la del FK 506 en el trasplante hepático, con sesenta y cuatro pacientes incluidos en el grupo del FK y sesenta y uno en el grupo de la ciclosporina -se efectuó lo distribución entre Sandimmun y FK 506 después del trasplante.

Se necesitará aún un largo tiempo de espera para poder emitir conclusiones de una manera prácticamente definitivo.

Imm 125

Fue presentada por un equipo de investigación de Sandoz en el Simposio de Basilea (1991). Es un producto semisintético obtenido o partir de una ciclasporina -recordemos a este propósito que en diez años se ha efectuado un screening sobre mil derivados de la ciclosporina -que dispone de un potencial inmunosupresor por lo menos igual al de la ciclosporina A.

Lo cuestión que se plantea es saber si su tolerancia es superior a la del fármaco mencionado.

Los primeros experimentos en la rata y en el ratón han indicado ciertamente que los efectos tóxicos sólo aparecen con dosis de Imm 125 muy superiores a los de la ciclosporina. Pero no es menos cierto que todos los efectos secundarios no son trasladables del animal al hombre. Esto significa que el resultado de los ensayos clínicos con el Imm 125 será determinante.

Desoxiespergualina

Extraído del Bacíllus laterosporus y aislada en 1981 en el Japón, este inmunosupresor, de acción menas específica que la ciclosporina, se ha estudiado en los alo y xenotrasplantes; se ha revelado, por lo que parece, superior a la ciclosporina en el tratamiento de los rechazos agudos y parece que tiene una acción antitumoral.

Los ensayos clínicos (fase I) apuntaban al tratamiento de los rechazos agudos en los pacientes trasplantados renales o a la prevención de los rechazos. Asociada o no a la ciclosporina, lo desoxiespergualina es bien tolerada, con algunos efectos secundarios (trastornos gastrointestinales en el 30% de los casos, cefaleas y sofocos).

Rapamicina

Mocrólido aislado en 1970 de un Streptomyces (Wyeth-Ayerst), la rapamicina se presenta como un inmunosupresor patente, comparable al Sondimmun y al FK 506. Se han realizado estudios de experimentación animal en trasplantes cutáneos, renales, cardíacos y de intestino delgado.

Por vía parenteral, la rapamicina puede provocar vascularitis en el perro. Los ensayos clínicos comenzaron en 1991.